Vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) identificados em uma meta-análise de estudos de associação de todo o genoma, tomados em conjunto, parecem conferir susceptibilidade à esquizofrenia, confirmou um estudo de replicação baseada em família.
O estudo de replicação encontrou que efeitos de cerca de 90% dos SNPs foram de acordo com aqueles observados em estudos de associação de genoma-largo - uma possibilidade quase impossível encontrar, de acordo com Edwin J. den van Oord, PhD, da Virginia Commonwealth University, em Richmond e colegas.
Em particular, as replicações foram vistas para SNPs promissoras no gene TCF4 para populações europeias (P = 2.53 × 10-10) e NOTCH4 para ambos os europeus (P = 5.22 × 10-7) e indivíduos de todos os grupos (P = 3,16 10 × 10-7), os pesquisadores relataram online em psiquiatria JAMA.
Vários fatores genéticos e mutações são acreditadas para jogar um papel no risco para esquizofrenia, e estudos recentes da Associação de todo o genoma identificaram alguns loci potencialmente importante.
Para explorar essas associações de famílias atingidas e evitar, assim, o potencial de confusão pela estratificação da população, den van Oord e colegas primeiro realizaram uma meta-análise de 18 estudos que identificaram 9.380 SNPs com os mais significativos valores de P.
Para a análise de replicação, então usaram amostras obtidas principalmente a partir de um repositório no Instituto Nacional de Saúde Mental, representando 6.298 pacientes de 1.811 famílias que eram de ascendência europeia, africana ou asiática.
Sobreposição entre identificados na meta-análise de SNPs, e aqueles do repositório do paciente foram vistos não só para TCF4 e NOTCH4, mas também para FEZ1 europeus e GRIK3 e BRD1 na análise combinada de todos os grupos.
A análise combinada também implicados BCL2, que é pensado para ser envolvido no crescimento e diferenciação dos neurônios e tem sido visto em baixos níveis no córtex temporal de pacientes com esquizofrenia.
Os pesquisadores observaram que seus cálculos iniciais "confirmam a natureza polygenetic da esquizofrenia e mostram que nós replicado um substancial número de alelos de susceptibilidade com pequenos efeitos."
Então olhei para potenciais caminhos relacionados para os alelos de pequeno efeito numerosas e encontrei três que foram significativos:
Orientação de axônio, P = 5,26 × 10 - biologia de 6Developmental, P = 1,29 × 10-sistemas de 5Neuronal, P = 1,37 × 10 -5
"O caminho mais importante encontrar, orientação de axônio, inclui genes envolvidos no processo pelo qual neurônios mandam axônios para atingir os alvos corretos. Axônios crescentes sentem de pistas de orientação no ambiente e respondem, passando por mudanças cytoskeletal que determinar a direção de crescimento do axônio,"grupo de den van Oord explicou.
Genes específicos na via axônio orientação incluíam ROBO2, um receptor de orientação do axônio e NFASC, que rege uma proteína necessária para estabilização e crescimento do axônio.
"Outros estudos chegaram a uma conclusão semelhante que para esquizofrenia, muitos SNPs com pequenos efeitos podem estar envolvidos e esses SNPs replicam como um grupo, os pesquisadores comentaram.
"Sinalização de cálcio em particular já foi identificado como um tema central na etiologia da esquizofrenia através de estudos genéticos em grande escala," eles notaram.
Um grupo final de caminhos implicados foram envolvidos na função imune, particularmente na área da classe de histocompatibilidade 1 no cromossomo 6, onde os valores de replicação de P < 0,01 foram quase quatro vezes maior em europeus.
"Análise de caminho de muitos pequenos efeitos revela vários temas biológicos envolvidos na função cerebral, resposta imune e funções biológicas de importância potencial para o desenvolvimento de
Em um editorial acompanhando, John Hardy, PhD, do Instituto de Neurologia de UCL, em Londres, comentou sobre a promessa destas conclusões, que "Mostrar convincentemente que há loci genéticos que contribuem para o risco de esquizofrenia e que estes loci mapa, pelo menos em parte, a caminhos que não fazem sentido."
"Eles começam a oferecer a esperança que modelagem realista dos efeitos moleculares precisos, por exemplo na sinapse, pode ser mediada através desses loci de risco uma vez que a variante de patogenicidade em cada locus é identificada", sugeriu Hardy.
Ainda há um longo caminho a percorrer, mas depois deste estudo, "podemos estar confiantes de que estamos em uma estrada que o levará a dissecação de alguns da patogênese desta desordem importante," afirmou.
Fonte primária: JAMA PsychiatrySource referência: Aberg K, et al "um estudo de replicação abrangente família de genes da esquizofrenia" JAMA psiquiatria 2013; DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.288.
Fonte: JAMA PsychiatrySource referência: Hardy J "genética psiquiátrica: are we there yet?" JAMA psiquiatria 2013; DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.216.
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